Nature | 揭示GLP1R控制的饱腹和恶心是可分离的，有望实现减肥药不再反胃！
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近年来，针对GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体的药物因其在血糖控制和体重减轻方面的双重功效而备受关注。这类药物不仅对2型糖尿病患者有益，同时也为非糖尿病人群提供了一种非常有效的减重手段，但其常常伴随着一些不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等，使得GLP-1受体激动剂药物的发展受到了一定局限。
令人惊喜的是，有研究者发现GLP-1调控的饱腹感和恶心感是可以分离的。该研究由美国莫奈尔化学感官中心Amber L. Alhadeff团队于2024年7月10日发表在Nature杂志上，题为“Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion”，揭示了GLP1R环路控制的饱腹感和厌恶感是可分离的。这种机制上的分离为开发更安全、更有效的减肥药物提供了可能性。
饱腹感（satiety）和厌恶感（aversion）之间的关系一直没有被清楚的阐明。虽然恶心可以独立于生理性饱腹感发生，但恶心几乎总是伴随着食欲下降，饱腹感和恶心是源自相似还是不同的神经回路仍不清楚。
在减肥药物治疗的副作用中，恶心和呕吐排在首位。减肥药物中GLP1R 激动剂最为火爆，有多种相关药物已获批上市，包含艾塞那肽(exenatide)， 利拉鲁肽(liraglutide)和最有效和最流行的基司美格鲁肽（semaglutide）等。然而，恶心是这些药物最常见的不良事件，多达60%的受试者报告了这一副作用。研发出一种既能抑制食物摄入又不会引起恶心的药物，将彻底改变我们治疗肥胖及其相关疾病的能力。然而，这取决于GLP1R介导的饱腹感和恶心是否可以分离。
本期内容介绍的文章，揭示了后脑是GLP1R疗法引起饱腹感和体重减轻的主要作用部位，并发现了两种不同功能的后脑GLP1R神经元群体，分别介导饱腹感和厌恶感的产生。
在具体实验设计上，首先研究团队通过DVC（Dorsal Vagal Complex，背侧迷走复合体）,ARC（Arcuate Nucleus，弓状核）,NG（Nodose Ganglion, 颈神经节）区域的GLP1R神经元消融实验，发现了完全阻断DVCGLP1R神经元的作用后，exendin-4和semaglutide（两种已上市的GLP1R激动剂）对食物摄入的抑制效果消失(图1)，这表明DVCGLP1R神经元对于这类减肥药物的疗效至关重要。而激活DVCGLP1R神经元不仅可以减轻小鼠的体重，还能防止高脂饮食小鼠体重增加和脂肪积累。这些效果是通过增强饱腹感，进而减少小鼠的食物摄取来实现的。
图1.GLP1R神经元消融实验
随后，作者研究了DVCGLP1R神经元如何被减肥药物刺激调控。在DVC中，AP(Area Postrema，后区)和NTS(Nucleus of the Solitary Tract，孤束核）这两个特定的结构都表达了GLP1R。在钙成像实验中发现，APGLP1R和NTSGLP1R神经元都能被semaglutide显著激活，且激活潜伏期相似。若给予营养刺激（Ensure）或厌恶刺激（cinacalcet或LiCl）DVC的神经元中大多数仅对一种刺激有响应，少数（6%或12%）对两种刺激都有响应。具体而言，APGLP1R神经元对厌恶刺激更敏感，而NTSGLP1R神经元对营养刺激更敏感(图2)。
图2. APGLP1R和NTSGLP1R神经元的体内活性动态
为了进一步证实上述模型的正确性，作者进行了条件味觉回避实验(conditioned flavour avoidance ,CFA)。结果表明，APGLP1R神经元激活可以导致条件性味觉的厌恶，而NTSGLP1R神经元激活则没有产生厌恶，而是增加了饱腹感，并实现了体重的减轻（图3）。这些数据说明，减肥药物设计可以以NTSGLP1R神经元为靶点，从饱腹感出发实现体重减轻，同时规避恶心、呕吐等不良反应。
图3. 小鼠的条件味觉回避实验
最后，为了确定当厌恶通路被抑制时，减肥药物是否仍能有效抑制食物摄入，进而实现减肥效果。研究发现化学遗传抑制APGLP1R神经元后，减弱了小鼠的semaglutide条件味觉回避反应，但没有减弱semaglutide减少食物摄入的减肥效果（图4），这表明厌恶感并非GLP1R激动剂减肥药物发挥效果所必需的。
图4. 厌恶回路(APGLP1R神经元)被抑制，减肥药依旧会减少食物摄入
总结来说，本篇文章发现了后脑GLP1R介导的饱腹感和厌恶感的神经环路是可分离的，APGLP1R和NTSGLP1R神经元分别介导厌恶感和饱腹感的产生。而当厌恶通路（APGLP1R神经元）受到抑制时，也并不影响GLP1R激动剂减肥药物的减肥效果。这一发现为开发特异靶向饱腹感通路（NTSGLP1R神经元）的减肥药物提供了可能，有望实现GLP1R激动剂减肥药不再反胃！
参考文献
参考文献
Huang, KP., Acosta, A.A., Ghidewon, M.Y. et al. Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion. Nature (2024).
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07685-6
供稿 | 李佳晨
责编 | 囡囡
设计 / 排版 | 可洲
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